Een op NKG2D gebaseerde chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie, CYAD-101, veroorzaakte veelbelovende reacties in de fase I alloSHRINK-studie, gepresenteerd op de 34e jaarlijkse bijeenkomst van de Society for the Immunotherapy of Cancer (SITC). Deze nieuwe, allogene CAR T-celtherapie werd geëvalueerd in de dosis-escalatieproef in samenwerking met FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin en oxaliplatin) als preconditionerende chemotherapie om reacties te induceren bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker ( mCRC).
Twee van de 12 patiënten bereikten een bevestigde partiële respons (PR) volgens de RECIST 1.1-criteria, terwijl 5 patiënten een stabiele ziekte bereikten voor een duur van ten minste 3 maanden. Onderzoekers merkten ook een daling van de tumorlast op bij 6 van de 12 patiënten die deelnamen aan de studie.
De behandeling werd over het algemeen goed verdragen zonder dosisbeperkende toxiciteit. De helft van de patiënten (6/12) meldde ten minste 1 behandelingsgerelateerde bijwerking (TRAE), maar alle TRAE's waren graad 2 of lager. Slechts 1 patiënt meldde het cytokine-afgiftesyndroom en geen patiënten stopten vanwege toxiciteit.
De alloSHRINK-studie is een open-label, fase I dosis-escalatiestudie om de veiligheid en klinische activiteit van CYAD-101 vast te stellen. Het middel wordt elke 2 weken in 3 opeenvolgende doses toegediend en FOLFOX wordt gelijktijdig toegediend.
In een interview met Targeted Oncology besprak Frédéric Lehmann, MD, vice-president van Clinical Development & Medical Affairs bij Celyad, de resultaten voor de alloSHRINK-studie die werden gepresenteerd tijdens de SITC 34thAnnual Meeting. De allogene CAR T-celtherapie, CYAD-101, in combinatie met FOLFOX-chemotherapie vertoonde veelbelovende antitumoractiviteit bij patiënten met vuurvaste mCRC.
GERICHTE ONCOLOGIE: Kunt u wat achtergrondinformatie geven over het CYAD-101 CAR T-celproduct?
Lehmann: CYAD-101 is een van onze allogene CAR T-celtherapieën. CYAD-101 is op de specifieke antigeenreceptor genaamd NKG2D-receptor. NKG2D is vrij interessant en komt tot expressie op NK-cellen, wat belangrijk is in de fysiologie van de bestrijding van infectieziekten en het aanpakken van kankercellen. De NKG2D-receptor herkent verschillende liganden MICA, MICB en BP126. Het is vrij belangrijk omdat, zoals u weet, in de context van oncologie een klonale selectie is wanneer u 1 gerichte therapie gebruikt.
In die context is het belangrijk om verschillende antigenen op het oppervlak van 1 cel aan te pakken. In de context van de allogene CAR T, CYAD-101, hebben we echter ook betrekking op 1 construct met een niet-gen-edits-technologie, de T-celreceptor (TCR) Inhibitory Molecular (TIM). Dit concurreert met de [signalering] van de TCR, die daarom de expressie van de TCR op het oppervlak van de cellen aggregeert. We denken dat het invloed heeft op [ziekte] door de functie van de TCR te verminderen en daarom elke graft-versus-host-ziekte (GvHD) te aggregeren met het gebruik van een allogene CAR T
GERICHTE ONCOLOGIE: Wat is de reden voor het combineren van CYAD-101 met FOLFOX-chemotherapie in mCRC?
Lehmann: Er zijn verschillende redenen. De eerste is de meest kritische, namelijk dat we deze off-the-shelf allogene CAR T willen combineren met chemotherapie om een ??lymfocytendepletiestatus te induceren om eventuele gastheer-tegen-graft (HvG) reacties te voorkomen. Zoals u weet, als we allogene T-cellen in de patiënten injecteren, zouden die cellen snel door het systeem van de patiënten worden verworpen. Daarom is een van de opties om een ??tijdelijke lymfodepletie te induceren, wat we induceren met de FOLFOX-chemotherapie. In die context is het van cruciaal belang dat de opzet van deze studie is bij mCRC-patiënten die al chemotherapie op basis van oxaliplatine of irinotecan hebben gekregen.
De algemene reden om de allogene CAR T CYAD-101 te combineren met FOLFOX-chemotherapie is het gebruik van de FOLFOX-chemotherapie als voorbehandelingstherapie. Als u de context van de allogene therapie kent, zullen de CYAD-101-cellen die u injecteert snel worden verworpen door het systeem van de patiënt. Door de patiënten voor te stellen om een ??voorbehandeling van chemotherapie zoals FOLFOX te gebruiken, induceren we een langdurige lymfodepletie, die daarom het risico op HvG-reacties zal beheersen en verminderen. Bovendien is de FOLFOX-chemotherapie voor de door stress geïnduceerde liganden van de cellen. We zullen een enorme expressie induceren van die liganden, die het doelwit zijn van de NKG2D.
GERICHTE ONCOLOGIE: Hoe is de alloSHRINK-studie opgezet?
Lehmann: De alloSHRINK-studie is een fase I dosis-escalatiestudie waarin de CYAD-101 allogene CAR T met gelijktijdige FOLFOX-chemotherapie wordt geëvalueerd. De FOLFOX wordt gegeven als preconditionerende chemotherapie en heeft geen intentie om invloed op de ziekte te hebben omdat de patiëntenpopulatie niet-resecteerbare, progressieve mCRC-patiënten is die zich hebben ontwikkeld onder de metastatische lijn van oxaliplatin of irinotecan.
Het is een dosis-escalatieonderzoek waarbij we 3 dosisniveaus van de CYAD-101 hebben geëvalueerd. Het eerste dosisniveau was 100 miljoen cellen [per infusie], niveau 2 was 300 cellen [per infusie] en het derde niveau omvatte 1 miljard cellen per infusie. Elk van de patiënten ontvangt infusies van de allogene CAR T-cellen op dag 3 van een klassieke chemotherapiecyclus met de zorgstandaard van de FOLFOX, die om de 2 weken wordt toegediend. De patiënten ontvangen 3 infusies van de allogene CAR T en ten minste 3 opeenvolgende cycli van FOLFOX.
GERICHTE ONCOLOGIE: wat waren de resultaten die werden gepresenteerd?
Lehmann: Tot op heden zijn 12 patiënten ingeschreven in dat onderzoek met 15 patiënten. Het is een klassieke 3: 3: 3, dus 3 patiënten zijn gedoseerd op niveau 1, 3 patiënten op dosisniveau 2 en vanaf vandaag zijn 6 van de 9 patiënten ingeschreven op dosisniveau 3. Wereldwijde achtergronden van de patiënten zijn klassiek voor een fase I-studie in de mCRC-populatie. De gemiddelde leeftijd was 55 jaar oud, de ECOG-prestatiestatus was 0 of 1 en de mediane metastatische behandelingslijn ligt tussen 1 en 6 met een gemiddelde van 3. De tumor is ook vrij interessant omdat al die tumoren microsatelliet stabiel zijn, twee -de derde is KRAS-gemuteerd en 20% is BRAF-gemuteerd.
Het primaire eindpunt van deze studie is het definiëren van de aanbevolen fase II-dosis op basis van documentatie van dosisbeperkende toxiciteiten, inclusief de GvHD. Belangrijke secundaire eindpunten zijn de celkinetiek, zoals de transplantatie van die cellen, en hoewel het een fase I dosis-escalatiestudie is, kijken we naar de klinische activiteit, zoals objectieve respons en duur van de dosis-respons.
Wat de veiligheid betreft, zijn de gegevens vrij bemoedigend. De combinatie van de CYAD-101 met FOLFOX levert geen grote veiligheidsrisico's op. Het wordt zeer goed verdragen en er zijn geen dosisbeperkende toxiciteit gedocumenteerd. Er is geen GvHD over het klinische gezichtspunt of het biologische gezichtspunt gedocumenteerd. Er waren geen TRAE's boven graad 2. Geen enkele patiënt stopte de behandeling vanwege TRAE's. Interessant is dat slechts 1 patiënt het cytokine-release-syndroom kreeg.