Wave Life Sciences kondigt onderzoekspublicatie nucleïnezuren aan waarin potentiële best-in-class siRNA's, ontworpen met Wave Platform Chemistry, worden benadrukt
20 april 2023 om 8.30 uur EDT
Gepubliceerde preklinische gegevens tonen ongekende Ago2-belasting aan na toediening van een enkelvoudige subcutane siRNA-dosis, wat leidt tot een verbeterde potentie en duurzaamheid in vivo versus vergelijkende siRNA-formaten
RNAi is een van de vele Wave-modaliteiten die worden ontwikkeld in de strategische onderzoekssamenwerking met GSK
CAMBRIDGE, Mass.,20 april 2023 (GLOBE NIEUWSWIRE) --Wave Life Sciences Ltd.(Nasdaq: WVE), een bedrijf in genetische geneesmiddelen in de klinische fase dat zich toelegt op het leveren van levensveranderende behandelingen voor mensen die strijden tegen verwoestende ziekten, kondigde vandaag de publicatie aan van preklinische gegevens voor de kleine interfererende RNA-ontwerpen (siRNA) van het bedrijf in het tijdschriftOnderzoek naar nucleïnezuren. De gerapporteerde gegevens omvatten een in vivo onderzoek waarbij een Wave subcutaan toegediend, met GalNAc geconjugeerd siRNA gedurende drie maanden ongeveer 80% silencing van HSD17B13- transcripten handhaafde in de lever van transgene muizen, terwijl een comparator-siRNA-formaat op hetzelfde tijdstip de silencing-activiteit verloor. Het artikel, getiteld "Impact of stereopure chimeric backbone chemistries on the potentie and sustainability of gene silencing by RNA interferentie", is hier beschikbaar .
“Wave's ervaring met RNA-gestuurde farmacologie, GalNAc-conjugatie en vooruitgang in onze eigen chemie hebben de toevoeging van RNA-interferentie (RNAi) aan onze tools voor ontdekking en medicijnontwikkeling mogelijk gemaakt. Deze publicatie toont aan dat we door onze best-in-class oligonucleotidechemie toe te passen, inclusief oordeelkundig geplaatste modificaties van de PN-backbonechemie, de potentie en duurzaamheid van GalNAc-geconjugeerde siRNA's drastisch kunnen verbeteren ten opzichte van vergelijkbare siRNA-formaten. Deze silencing-voordelen lijken, althans gedeeltelijk, te worden aangedreven door een ongeveer 10-voudige toename van Ago2-belasting als gevolg van onze nieuwe PN-koppelingen, "zei Chandra Vargeese, PhD, Chief Technology Officer en hoofd van Platform Discovery Sciences bijGolf Levenswetenschappen. "Bovendien hebben we indrukwekkende silencing waargenomen bij meerdere hepatische doelen - muizen- Ttr en menselijke HSD17B13 - die het therapeutische potentieel van onze benadering van RNAi versterken."
“Wave heeft het meest veelzijdige platform voor RNA-geneesmiddelen in de branche gebouwd, met meerdere modaliteiten om de ziektebiologie optimaal aan te pakken. We blijven toonaangevend op het gebied van RNA-bewerking met ons programma voor alfa-1-antitrypsinedeficiëntie en werken ook aan een gedifferentieerd exon-skipping-portfolio in DMD, geleid door WVE-N531 voor degenen die vatbaar zijn voor exon 53-skipping. Met RNAi hebben we een geheel nieuwe reeks mogelijkheden geopend. De gegevens in deze publicatie, in combinatie met onze recente ongeconjugeerde siRNA-gegevens die 70-90% mRNA-uitschakeling en brede weefselblootstelling in zes hersengebieden bij muizen aantonen, 1 demonstreren ons potentieel om de beste uitschakeling in zijn klasse te bereiken, "zeiPaul Bolno, MD, MBA, President en Chief Executive Officer bijGolf Levenswetenschappen. "We verwachten dat ons werk in RNAi op korte termijn waarde zal opleveren door middel van samenwerkingen, waaronder onze actieve onderzoekssamenwerking met GSK."
De siRNA-ontwerpen van Wave maken gebruik van het nieuwe, klinisch gevalideerde en RNA-gerichte ontdekkings- en ontwikkelingsplatform van het bedrijf. In deze publicatie worden de siRNA's van Wave vergeleken met referentiemoleculen op basis van siRNA's van een commercieel bedrijf met een klinisch bewezen staat van dienst in RNAi. Hoogtepunten uit de publicatie zijn onder meer:
Toepassing van een van Wave's meest effectieve siRNA-ontwerpen ("HSD-1930") leidde tot 80% uitschakeling van humaan HSD17B13- mRNA in transgene muizen, wat drie maanden aanhield na toediening van een enkele subcutane dosis van 3 mg/kg.
In dezelfde studie bereikte een comparatormolecuul ("HSD-1933") 60% uitschakeling van humaan HSD17B13- mRNA in week 7, waarbij het effect bijna terugkeerde naar de basislijn (5% uitschakeling) in week 14, of ongeveer drie maanden.
De verschillen in de belading van Argonaute-2 (Ago2) tussen HSD-1930 en HSD-1933 waren aanzienlijk, met significant meer HSD-1930 dan HSD-1933 die twee weken en zeven weken na de dosis in complex met Ago2 werden aangetroffen. Op het laatste tijdstip van drie maanden was ongeveer 10 keer meer HSD-1930 op Ago2 geladen dan op HSD-1933.
Wave onderzocht ook een lagere dosis van 1,5 mg/kg HSD-1930 en nam vergelijkbare resultaten waar (75% mRNA-uitschakeling na drie maanden), wat suggereert dat deze lagere dosis voldoende is om de uitschakeling te maximaliseren.
Verschillende leidende principes voor het ontwerp van Wave's siRNA's werden gedefinieerd door analyse van de relatie tussen chemische modificaties en silencing-activiteit van muizen- Ttr en menselijk HSD17B13 . Deze ontwerpprincipes waren van toepassing op beide doelstellingen.
Met name het gebruik van PN-backbone-chemiemodificaties (fosforylguanidine) op bepaalde posities verminderde de thermische stabiliteit van de siRNA-duplex, wat zich vertaalde in de 10-voudige toename waargenomen in Ago2-belading en verbeterde silencing-activiteit.
Belangrijk is dat de verbeterde Ago2-belading die werd waargenomen met PN-bevattende siRNA's de endogene RNAi-routes niet verstoorde, aangezien veranderingen in de off-target genexpressie in de aanwezigheid van deze siRNA's minimaal waren in hepatocyten. Dit suggereert dat er mogelijk voldoende onbenutte capaciteit is in endogene RNAi-routes om siRNA-gemedieerde silencing verder te verbeteren.
Wijzigingen in de PN-backbone-chemie in de geteste Ttr- siRNA's verbeterden ook de Ago2-belading zonder de serumbiomarkers voor leverdisfunctie te verhogen.