Antwoorden op ‘toch nog wel wat vragen’ van NielsjeB:
- het begrip ‘stratificatie’ is niets meer of minder dan een etiket, een manier om de ingewikkelde materie te ordenen, waardoor deze als het ware beter hanteerbaar wordt.
- SAPHIRA 1 is een ‘open label’ fase 2a onderzoek met GLPG1837 in drie oplopende doseringen, in minimaal 12 patiënten met de G551D mutatie. Er wordt primair gekeken naar veiligheid en hoe het middel wordt verdragen. De bloedspiegel wordt bepaald zodat daarmee een relatie kan worden gelegd. Dat geldt ook voor 2 fysiologische parameters die worden gemeten om een indruk te krijgen van de werkzaamheid: de longfunctie en de concentratie van het chloride-ion in het zweet van de patiënt. Een 2b onderzoek is nog nodig, alsmede een fase 3 trial.
- ik ga helemaal mee met de ‘oneerbiedige’ kwalificatie van ‘personalized medicine’ als zijnde beter onderzoek.
- op het gebied van CF-therapieën mag je Galapagos zeker frontrunner noemen, maar talloze andere farma-bedrijven kunnen die eretitel ook dragen, zij het op andere therapiegebieden.
- het is de vraag of gericht onderzoek naar precisie-geneesmiddelen vertraging op gaat leveren. Ingeval van één medicijn voor één genmutatie verandert er niets (behalve wellicht het uitzicht op een geringer omzetpotentieel); ingeval van een reeks medicijnen voor een reeks mutaties betekent het een veelvoud aan investeringen, maar niet noodzakelijkerwijs vertraging. Door dat men al op gen-niveau kennis draagt van de precieze eigenschappen van de ziekte, kan men gerichter moleculen parallel ontwikkelen en gelijktijdig testen.
Hieronder volgt nog wat bespiegelingen over wat ‘personalized medicine’ mogelijk betekent voor het goedkeuringsproces.
Voor de opzet en de doorlooptijd zal het allemaal weinig uitmaken. Ik neem althans aan, dat je met name doelt op de duur van de klinische onderzoeken en niet zozeer op de duur van het beoordelingstraject van de toelatingsautoriteiten. Bij dat laatste zie je nu al een bekorting van de registratieperiode in de VS en de EU dankzij allerlei nieuwe, flexibelere procedures.
Ik verwacht overigens wel, dat in de toekomst ook de fase 2 en 3 onderzoekstrajecten wat worden bekort en de omvang van de te onderzoeken patiëntenpopulaties wordt gereduceerd, niet omdat de precisie-geneesmiddelen het onderzoeksobject zijn, maar gestuurd door externe factoren.
Feit is allereerst dat er tegenwoordig bij de productontwikkelaars - veel meer dan vroeger - inzicht wordt verzameld en gevalideerd omtrent de biomechanismen op cellulair niveau, die het ziektebeeld kenmerken. Die trend zal zich doorzetten, is mijn stellige overtuiging. Dat pakt gunstig uit in de latere fases.
Zo zegt Galapagos zelf daarover: “Galapagos’ approach to target discovery is unique as our discovery platform focuses on target identification using primary human cells, which provides a good system to study the effect that a protein might have on the disease in the human body.“
Zo weten we nu dat Galapagos verder is gegaan met de alom bekende resultaten van de onderzoeken naar de cellulaire regelmechanismen die een rol spelen bij RA (i.c. het JAK-STAT ‘signaling pathway’). Vervolgens heeft men op basis van diepere inzichten een nieuw molecuul ontworpen achter de tekentafel, bedoeld om het ontspoorde mechanisme in het gareel te brengen.
Dankzij verdergaande inzichten, verkregen in de vroege ‘Drug & Target Discovery’ fase, weet men (d.i. productontwikkelaar respectievelijk registratie-autoriteit) tegenwoordig dus met een steeds grotere mate van zekerheid, wat men kan verwachten in de klinische onderzoeksfase (1 t/m 3) qua werking en - misschien nog wel belangrijker - qua bijwerking. Deze trend zorgt natuurlijk wel voor toenemende investeringen in tijd en onderzoekscapaciteit in zowel de discovery-fase als de pre-klinische fase.
Met die voorspellende kennis kan het klinisch onderzoek gerichter van aard zijn, wat gunstig uitwerkt op de duur ervan. Het heeft ook gevolgen voor het uitvalpercentage van de onderzochte moleculen. Dat zal mijns inziens nog zienderogen dalen.
Vandaar ook dat de gemiddelde faalscores voor fase 3 die her en der op dit forum zijn genoemd (15% of nog hoger), niet langer de actuele stand van zaken weerspiegelen. Een gemiddeld doorstroompercentage van 90% voor fase 3 mag - terugkijkend over een 15-jaars periode - rekenkundig kloppen, het reflecteert onvoldoende de feitelijke kans, dat een in de vroege fase uitstekend onderzocht en gedocumenteerd molecuul de eindstreep van de fase 3 haalt.
Dat geldt dus ook nu al voor filgotinib, waar nog bij komt, dat het veiligheidsprofiel van dit kleine molecuul geschraagd wordt door het (door AbbVie min of meer afgedwongen) uitgebreide fase 2 onderzoek (inclusief 900 patiëntenjaren klinische data).
Op de tweede plaats tekent zich een duidelijke trend af van een veel flexibeler opzet van de trials. Dus niet langer een testgroep en en placebogroep die het volledig onderzoek doorlopen, waarna de balans wordt opgemaakt, maar bijvoorbeeld een placebogroep die, zodra voldoende statistisch relevante basisinformatie beschikbaar is gekomen, overgezet wordt en de testgroep aanvult (die daardoor van begin af aan kleiner kan zijn) en tal van varianten daarop.
Je zou dit kunnen zien als de meest simpele vorm van wat de toekomst regel zal zijn, namelijk de algoritme-gestuurde trial, die uiterst effectief én efficiënt door de continue monitoring van statistisch relevante, klinische informatie de onderzoeksopzet bijstuurt op weg naar het snel verkrijgen van betrouwbare uitkomsten (wat zich ook vertaalt in bekorting van de totale onderzoeksduur).
Het verleggen van het accent op de fase 3 trials naar de post-marketing fase (fase 4) helpt natuurlijk ook mee.
Toch zullen we altijd moeten accepteren dat het klinisch onderzoek van een door een grote populatie, chronisch gebruikt geneesmiddel zoals een RA-middel veel omvangrijker en tijdrovender zal moeten zijn dan dat van een weesgeneesmiddel, bedoeld voor een uiterst kleine groep patiënten.
De uitdaging ligt qua ontwikkeling en regulering zeker ook op het gebied van de diagnostische hulpmiddelen (Dx), vaak bio-markers, die een onlosmakelijk onderdeel uitmaken van het precisie-geneesmiddel. Hier is dringend zowel wetenschappelijke innovatie als nieuwe kwaliteitswetgeving gevraagd. Daar komt nog bij heel wat biomarkers die we nu kennen, niet erg betrouwbaar zijn. Ze geven maar te vaak vals-negatieve en vals-positieve uitslagen. Daar zijn nog werelden te winnen.
Wat Dx-expertise betreft heeft de FDA duidelijk een voorsprong op EMA. De Verenigde Staten heeft namelijk strengere en verder ontwikkelde wetgeving voor diagnostica dan waarmee wij in de Europese Unie bekend zijn. Dat betekent ook dat men over expertise beschikt, die EMA op dit moment niet heeft.
De beperkte (niet-klinische) kennis over diagnostische hulpmiddelen berust in de EU bij de deelnemers van het Health Technology Assessment Network.
Klinische kennis op dit terrein bij de autoriteiten is nog schaarser. Stel je maar eens voor, wat voor ingewikkelde, technische eisen er gesteld moeten gaan worden aan de via de HUB-technologie gekweekte organoïden, mochten die in de klinische praktijk straks als diagnostisch middel (in combinatie met CF-geneesmiddelen) worden ingezet.