1. Eerder is hier op het forum door Zuiderbuur een post geplaatst over de omzetverwachtingen van de nieuwe JAK-remmers zoals filgotinib. Kern van de boodschap: koester geen al te overtrokken verwachtingen. Het analistenrapport van Jefferies profeteert daarentegen een blockbuster-omzet voor de nieuwkomer filgotinib, maar vergeet helaas een concurrentieanalyse te tekenen. Met name ontbreekt een schets van de concurrentiekracht van baricitinib van Incyte/Lilly. Dat product ligt qua ontwikkeling zo’n twee jaar vóór op filgotinib. Recent concludeert de blogger Ozgurogut aan de hand van een vrij gedegen analyse dat – gegeven het ontbreken van relevante verschillen tussen baricitinib en filgotininb – de eerste zal profiteren van het first-to-market effect. Reden om stil te staan bij de omzetpotentie van filgotinib.
2. Feit is dat de eerste generatie JAK-remmers (JAK1/JAK3) de omzetbelofte niet heeft kunnen waar maken. Ondanks een buitengewoon kostbare marketingcampagne in de Verenigde Staten slaat Pfizer’s Xeljanz (tofaticinib) niet aan. Vooralsnog is bedraagt de omzet slechts iets meer dan een derde van wat oorspronkelijk is geraamd (nl. $ 1 miljard) door Pfizer. De reden is simpel: het veiligheidsprofiel schiet tekort. Dat is als het ware geformaliseerd door de onder druk van de FDA door Pfizer georganiseerde (en nog onlangs nog aangepaste) voorlichtingscampagne ‘Risk Evaluation and Mitigation Strategy’ (REMS), waarin alle gebruikersrisico’s en bijwerkingen breed worden uitgemeten. Tofacitinib is nu en straks geen bedreiging voor de gevestigde orde waaronder Humira, maar ook niet voor de nieuwkomers.
Bestaande Humira-gebruikers en patiënten op andere TNF-alpharemmers blijken niet zo maar over te stappen naar deze onlangs op de markt gekomen orale Janus kinase. De marktpenetratie verloopt volledig via nieuw in te stellen patiënten; dat lijkt straks ook te gaan gelden voor de opvolgers van Xeljanz. Het is allereerst aan baricitinib (Incyte/Lilly) om als ‘wegbereider’ te bewijzen dat de nieuwste JAK-remmers (dus JAK1/JAK2- of alleen JAK1-remmers) de toekomst hebben.
3. Jefferies voorziet een blockbuster-omzet voor filgotinib (voor RA en Crohn tezamen) van $4 miljard (peak sales). De langzaam groeiende markt voor reumatoïde artritis zal in 2020 ongeveer $ 80 miljard groot zijn. De Crohn-markt wordt over een aantal jaren geschat $5 miljard groot te zijn; mogelijk dat filgotinib daarvan tenminste 10% marktaandeel kan verwerven, wat plausibel is, temeer omdat de toepassing mogelijk ook niet alleen in het lab, maar ook in de praktijk wordt gecombineerd met de uiterste innovatieve Organoïd Technology van de HUB Foundation. Na aftrek van de Crohn-omzet resteert een maximale RA-omzet van filgotinib van ca. $3,5 miljard. Een tamelijk optimistische schatting mijns inziens, maar ook weer niet onrealistisch. Dan moeten de marktomstandigheden echter niet tegen zitten.
4. Zoals de biotech blogger Ozgurogut zeer terecht opmerkt, is het vergelijken van de scores (zoals de diverse ACR, DAS28 scores en laboratoriumwaarden) van de verschillende JAK-remmers een hachelijke zaak en eigenlijk alleen verantwoord in een head-to-head vergelijkend klinisch onderzoek met gelijk grote/nagenoeg identiek samengestelde populaties, dezelfde onderzoekscriteria/scores en eenzelfde statistische benadering.
Ondanks deze reservering komt de blogger, alle plusjes en minnetjes optellend, tot de conclusie dat er - anders dan dat de JAK1-specificiteit van filgotinib doet vermoeden - geen of slechts een miniem onderscheid is tussen filgotinib en baricitinib. Dat onderscheid zou nauwelijks commercieel te exploiteren zijn, is zijn impliciete conclusie.
Eerder merkte Pfizer in de bijsluiter van Xeljanz op dat er geen betekenis aan de JAK-specificiteit moet worden toegekend: “However, the relevance of specific JAK combinations to therapeutic effectiveness is not known.” In 2014 hebben Pfizer-onderzoekers ook nog eens een wetenschappelijk artikel gepubliceerd waarin zij aantonen dat het profiel van de (cytokine) inhibitie voor de drie onderzochte remmers (tofacitinib, baricitinib en filgotininb) opvallende gelijkenis vertoont bij de werkzame doseringen. Of hier(boven) sprake is van ‘A Convenient Truth’ kan ik niet goed beoordelen.
5. We weten uit laboratorium onderzoek van Galapagos dat filgotinib (JAK1) ca. 3 maal zo JAK1-selectief is als tofacitinib (JAK 1/JAK3) en 15 maal zo selectief als baricitinib (JAK1/JAK2). Als de JAK1 interferentie het meest gewenst is om het door reuma op hol geslagen immuunsysteem te corrigeren, dan zou je verwachten dat filgotinib met kleinste dosis uit kan. Maar dat is niet zo, integendeel. Baricitinib heeft - net als tofacitinib overigens – een met filgotinib vergelijkbaar molecuulgewicht, terwijl de dosering die tot het klinisch effect leidt slechts een twintigste is. Alleen al om die farmacologische overweging lijkt het er op dat het werkingsmechanisme van filgotinib (onder meer waar en hoe precies op moleculair niveau in het enzymcomplex van de JAK’s wordt aangegrepen) fundamenteel anders is dan dat van o.a. baricitinib en misschien dus ook klinisch relevant. Tot nut toe leveren de klinische onderzoeken, zoals gezegd, echter geen spoor van bewijs op voor deze (mijn persoonlijke) hypothese. ‘We’ moeten dus vooralsnog leven met enkele, minieme verschillen in het bijwerkingenprofiel van baricitinib versus filgotinib. Daarmee wint filgotinib de oorlog niet, zo ziet het er naar uit.