Het meten van de selectiviteit van verschillende JAK remmers kan op heel uiteenlopende manieren gebeuren. Dat levert zeer uiteenlopende resultaten op, die per definitie niet onderling vergelijkbaar zijn.
Ook al wordt een en dezelfde methode voor de biologische waardebepaling gebruikt, dan nog er kunnen er forse verschillen tussen de analyses optreden, door de inherente onnauwkeurigheid van dit soort testen en maar ook bijvoorbeeld door de wijze van bemonstering. Tot slot is er altijd een - vaak grote - mate van variabiliteit tussen de uitkomsten van afzonderlijke laboratoria bij eenzelfde aanpak. De gemakkelijkste manier om dat laatste probleem te omzeilen in de waardebepaling door een en het zelfde lab te laten uitvoeren. Vandaar de opmerking tijdens de webcast.
Van de door of namens Incyte uitgevoerde selectiviteitsanalyse is slechts bekend dat die heeft plaatsgevonden met behulp van ‘cellular assays’. Galapagos spreekt alleen maar over de oorsprong van het monster (‘whole blood’ oftewel vol bloed). Mijn conclusie derhalve gaat nog wat verder: de gevonden ratio voor JAK1/JAK2 van 74 voor AbbVie’s ABT-494 (uit één bepaald onderzoek) hoeft per se niet te duiden op een voortreffelijke selectiviteit, afgezet tegenover het Galapagos-molecuul 0634 (bepaald op basis van een heel ander onderzoek). Vooralsnog is er geen enkele reden om te twijfelen aan de ‘in-house’ waardebepalingen van Wiegerinck c.s. en hun onderlinge vergelijking, zoals gepresenteerd in sheet 26 van de R&D update.
Wanneer Wiegerinck spreekt over JAK selectiviteit als ‘is generally believed to be a driver of efficacy’, doet hij mijns inziens een algemeen geldende uitspraak over de klinische relevantie van die ratio en doelt hij niet uitsluitend op in vitro analyses (biomarkers). Zoveel weten we nu intussen wel van de JAK-middelen! Je kunt het ook anders zeggen (zoals ook hier op het forum al opgemerkt): de in het laboratorium bepaalde ratio JAK1/JAK2 heeft wel degelijk klinische relevantie.
Dat het profiel van de JAK-remmers alleen gekoppeld zou zijn aan de manier van hoe het middel ingrijpt op het metabole pad (de farmacodynamica), is meer dan een semantische discussie waard. Het profiel van een middel is namelijk meer omvattend dan alleen dat (dus ook de chemische en fysische eigenschappen w.o. zuiverheid, stabiliteit, en ook aard van de toxiciteit, therapeutische breedte enz.). Essentieel in het profiel is nu juist de ‘benefit-risk’ balans. Bovendien, als een middel een voordeel biedt in de vorm van minder bijwerkingen, zegt dat tegelijkertijd altijd iets over het aspect werkzaamheid. Om een simpel voorbeeld te geven: je kunt hoger doseren, waardoor de werkzaamheid (de gewenste, nuttige werking) in principe toeneemt.
Helemaal losstaand van bovenstaande overwegingen, heeft de webcast mij duidelijk niet negatief gestemd. Echter, de shorters hebben er weer een half jaar bij gekregen om hun spel te spelen.
Rekyus