Of dit eens lekker te gaan lezen. Komt ie. Deel 1:
De geit als farmaceutische fabriek
Sommige ziektes worden veroorzaakt door gebrek aan bepaalde eiwitten. Transgene dieren kunnen menselijke eiwitten in grote hoeveelheden en tegen lage kosten produceren. Geiten lijken hiervoor het meest geschikt.
Wat aardolie is voor de economie, zijn eiwitten voor de biotechnologie. In de dertig jaar van haar bestaan is deze industrie naarstig op zoek geweest naar een betrouwbare bron die deze uit grote moleculen opgebouwde stoffen in voldoende hoeveelheden kon leveren. Geen hamstereierstok was veilig voor de gretige vingers van de onderzoekers. Aan het eind van de jaren negentig werd er een nieuw,op eiwitten gebaseerd medicijn ontwikkeld: de zogeheten monoklonale antilichamen. Door de productie hiervan overtrof de vraag naar eiwitten regelmatig het aanbod. Niet voor niets zijn wetenschappers al twee decennia op zoek naar alternatieve manieren om eiwitten te produceren .
Deze lang gekoesterde wens gaat nu misschien eindelijk in vervulling, dankzij een nieuw soort ‘bioreactor’- dat is een genetisch gemodificeerd(of transgeen) dier dat melk produceert met geneeskrachtige eiwitten er in. Waarschijnlijk zal de EMEA (European Medicines Evaluation Agency, het Europees bureau voor de beoordeling van geneesmiddelen) dit najaar zijn goedkeuring hechten aan een eiwit in geitenmelk waarmee men een erfelijke vorm van trombose kan behandelen. Als dit medicijn, Atryn genaamd, het groene licht krijgt van de toezichthouders, zal dat de bekroning betekenen voor de vijftien jaar durende zoektocht,vol ups en downs, van GTC Biotherapeutics- een dochteronderneming van de biotechnologiegigant Genzyme.
Het idee om transgene geneesmiddelen te maken ontstond halverwege de jaren tachtig. Toen realiseerde men zich namelijk dat het niet voldoende is de juiste eiwitten te produceren, maar ook alle noodzakelijke suikers precies op de goede plaats moeten zitten op het oppervlak van de aminozuren waaruit de eiwitten zijn opgebouwd. Anders treden er bij de patiënt ongewenste bijwerkingen op. De cellen in de eierstokken van Chinese hamsters produceren de gewenste eiwitten, maar het bleef een probleem om grote hoeveelheden te maken – een van de redenen waarom biotech-medicijnen zo duur zijn. Daar komt nog bij dat het vaak heel moeilijk is om eiwitten te produceren in een celstructuur.
Tijdens hun zoektocht naar grotere efficiëntie ontdekten de onderzoekers dat de melkklieren van koeien, geiten en konijnen ideale eiwitfabrieken zijn. Ze zijn namelijk in staat om complexe eiwitten te produceren, met bovendien alle suikers op de goede plaats. Daar komt bij dat melkklieren niet voortdurend vertroeteld hoeven te worden – wat voor celkweekjes wel geldt.
Genzyme raakte bij dit onderzoek betrokken door de overname, in 1989, van Integrated Genetics, een bedrijf dat geneesmiddelen en diagnostische producten maakte. Het bedrijf had een jaar eerder de voorpagina’s gehaald door aan te tonen dat transgene muizen geneesmiddelen konden produceren. Om het onderzoek te leiden, contracteerde Genzyme een van de pioniers van deze technologie. Harry Meade was afkomstig van het bedrijf Biogen en bezat samen met Nils Lonberg het patent op een methode om medicinale eiwitten uit muizen te halen.
In het begin van de jaren 90 richtte Genzyme zich op het produceren van medicijnen in geitenmelk. Maar omdat transgene dieren niet tot de core-business van het bedrijf ehoorden, richtte het daarvoor een aparte onderneming op: Genzyme Transgenics (later omgedoopt tot GTC Biotherapeutics). Op die manier kon de nieuwe onderneming zijn medicijnen ook voor andere bedrijven maken, zonder de belangenconflicten die onvermijdelijk zouden zijn wanneer zij een onderdeel van een grote geneesmiddelenfabrikant blijven.
Aanvankelijk verwekte GTC een transgene geit met behulp van microinjectie: onderzoekers injecteerden DNA voor het gewenste menselijke eiwit in een geitenembryo dat nog maar uit één cel bestond met (samen met een zogenaamd promotor-gen dat ervoor moest zorgen dat dat eiwit naderhand in de melk terecht zou komen). Dat embryo werd vervolgens in de baarmoeder van een geit geïmplanteerd. De jonge geitjes die op deze manier ter wereld kwamen werden getest op de aanwezigheid van het gewenste gen. Eenmaal volwassen, bevatte hun melk het geneeskrachtige eiwit, dat nog wel gezuiverd moest worden. Wanneer de geitjes volwassen waren, liet men ze meestal dekken door niet-transgene bokken om de genetische diversiteit te bewaren. Zo werd er een hele kudde gefokt.
Microinjectie is echter geen efficiënte methode. Slechts één tot vijf procent van de embryo’s levert een transgeen dier op. Voor nieuwere medicijnen is GTC overgestapt op somatic cell nuclear transfer (het overbrengen van de kern van een lichaamscel), beter bekend als klonen. Dit zorgt ervoor dat een dier drager is van het gewenste transgen. Het schaap Dolly is overigens ooit ook gekloond met de bedoeling transgene dieren te maken, en niet om te onderzoeken of we kopieën van Johan Cruyff of een overleden huisdier kunnen maken.
GTC koos voor geiten omdat die zich sneller voortplanten dan koeien, terwijl ze anderzijds meer eiwitten produceren dan muizen of konijnen. Andere bedrijven (maar ook GTC zelf in een recent onderzoek dat nog in de beginfase verkeert) hebben hun kaarten op koeien gezet. Pharming, een in Nederland gevestigde onderneming, gebruikt zowel koeien als konijnen. Weer anderen hebben bijvoorbeeld geëxperimenteerd met allerlei kippeneieren.
Toen GTC de basistechnologie onder de knie had, ging het zich profileren als technologieplatform voor bedrijven die ofwel lastig te maken farmaceutische eiwitten wilden produceren, ofwel behoefte hadden aan grote hoeveelheden tegen een lage prijs. Er was echter één probleem: de toezichthouders hadden nog nooit een transgeen geproduceerd geneesmiddel goedgekeurd. De meer dan een dozijn partners die GTC had weten te strikken beschouwden deze technologie dan ook meer als een reservestrategie, voor het geval dat hun andere methoden niet het gewenste resultaat opleverden. Ze stonden niet te trappelen om zich de kosten en risico’s op de hals te halen die verbonden zijn aan de hachelijke onderneming om goedkeuring te krijgen voor een methode van medicijnfabricage die nog in de kinderschoenen stond. GTC besefte dat het zelf de ongekende mogelijkheden van de nieuwe technologie zou moeten aantonen. Aan het eind van de jaren 90 begon het aan een klinisch experiment met het anti-stollingsmiddel humaan antithrombineIII. Dit medicijn wordt gebruikt bij patiënten die een operatie moeten ondergaan en die resistent zijn tegen het anti-stollingsmiddel heparine. GTC voerde de vereiste klinische experimenten uit, maar toen de FDA (Food and Drug Administration) eind 2000 om aanvullende gegevens vroeg – waar weer nieuwe tests voor nodig zouden zijn – gooide de toenmalige directeur Sandra Nusinoff Lehrman de handdoek in de ring. Midden 2001 vertrok Nusinoff Lehrmann, en haar opvolger Geoffrey Cox besloot de ontwikkeling van een transgeen anti-stollingsmiddel weer op te pakken, ditmaal met klinische onderzoeken in Europa bij patiënten met een erfelijk gebrek aan antistollingsstoffen. De Europese toezichthouders hadden kort daarvoor de eisen gepubliceerd waaraan men moest voldoen om toestemming voor transgene dieren te verkrijgen.
GTC werkt nog steeds met een aantal andere bedrijven samen, maar het voortbestaan van het bedrijf is afhankelijk van de goe